bột AOD 9604là một loại thuốc peptide tổng hợp được phát triển dựa trên đoạn C-đầu cuối (176-191 axit amin) của hormone tăng trưởng ở người (hGH), chủ yếu được sử dụng để điều chỉnh quá trình chuyển hóa chất béo và kiểm soát cân nặng. Công thức phân tử cốt lõi của nó là C78H123N23O23S2, với trọng lượng phân tử là 1815,1 Da và CAS 221231-10-3. Nó được điều chế bằng phương pháp tổng hợp hóa học và có độ tinh khiết trên 98%. Do loại thuốc này có thể kích thích phân hủy chất béo, điều chỉnh quá trình chuyển hóa chất béo và ức chế sản xuất chất béo nên con người có thể đốt cháy nhiều chất béo và calo hơn bản thân. So với chế độ ăn kiêng và tập thể dục thông thường, mọi người có xu hướng giảm cân nhiều hơn trong khoảng thời gian ngắn hơn. Khi họ sử dụng chất bổ sung HGH để giảm cân, họ cũng có thể nhận thấy ít tác dụng phụ hơn so với những gì một số người thường gặp phải.
Mẫu sản phẩm của chúng tôi
AOD 9604 COA
AOD 9604 là một hợp chất peptide được tổng hợp nhân tạo, về cơ bản là một đoạn peptide gồm 15 gốc axit amin có nguồn gốc từ vùng đầu C- (axit amin 176-191) của hormone tăng trưởng ở người (hGH). Phân tử này đã chứng minh giá trị độc đáo trong các lĩnh vực điều trị béo phì, dinh dưỡng tập thể dục và chống lão hóa bằng cách nắm bắt chính xác các miền chức năng phân giải lipid của hGH, hình thành các yếu tố điều hòa trao đổi chất độc lập.
Công thức phân tử và trọng lượng phân tử
Công thức phân tử là C78H123N23O23S2, với trọng lượng phân tử chính xác là 1815,1 Da. Cấu trúc của nó bao gồm hai gốc cystein (Cys182 và Cys189), tạo thành cấu trúc tuần hoàn thông qua các liên kết disulfide (- S-S -). Độ ổn định về hình dạng này giúp tăng cường đáng kể khả năng chống lại quá trình thủy phân bằng enzyme của phân tử và kéo dài thời gian bán hủy của nó trong cơ thể.
Trình tự axit amin và các miền chức năng
Trình tự hoàn chỉnh là SALLRSIPAPAGARLLLLLTGEIDLP. trong số đó
Vị trí 176-185 (SALLRSIPAP):
Tạo thành miền liên kết của thụ thể 3-adrenergic (3-AR), kích hoạt đường truyền tín hiệu phân giải lipid bằng cách bắt chước cấu tạo của hormone catecholamine;
Vị trí 186-191 (AGASRL):
Chứa trình tự ức chế gamma thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator kích hoạt (PPAR gamma), ngăn chặn sự biệt hóa của preadipocyte;
Vùng vòng disulfua (Cys182-Cys189):
Duy trì cấu trúc ba chiều của phân tử, đảm bảo liên kết ái lực cao với protein mục tiêu.
Tính chất vật lý và hóa học
độ hòa tan:
Ít tan trong dimethyl sulfoxide (DMSO) và cần được pha chế thành dung dịch có nồng độ cụ thể để sử dụng;
Sự ổn định:
Bột phải được bảo quản ở trạng thái được che chắn bằng ánh sáng và điều kiện bảo quản tối ưu là đóng băng -20 độ để tránh các chu kỳ đóng băng-rã đông lặp đi lặp lại dẫn đến đứt gãy chuỗi peptide;
PH:
Giá trị pKa dự đoán là 3,49 ± 0,10, cho thấy nó mang điện tích âm trong môi trường pH sinh lý (7,4), thuận lợi cho việc vận chuyển qua màng tế bào.
bột AOD 9604và AOD9401, là các chất tương tự trong miền phân giải lipid của hormone tăng trưởng ở người (hGH), cả hai đều điều chỉnh quá trình chuyển hóa chất béo bằng cách mô phỏng đoạn cuối C-của hGH. Tuy nhiên, có sự khác biệt đáng kể giữa hai loại này về cấu trúc phân tử, cường độ tác dụng, cơ chế tác dụng và tiềm năng ứng dụng lâm sàng. Phân tích so sánh sẽ được tiến hành từ bốn khía cạnh như sau:
Tối ưu hóa cấu trúc phân tử: “Cắt chính xác” AOD9604
AOD9401, như một chất tương tự hGH được phát triển ban đầu, giữ lại đoạn axit amin 176-191 ở đầu C của hGH, chứa 30 gốc axit amin. AOD9604 được tối ưu hóa hơn nữa dựa trên điều này, hình thành cấu trúc liên kết disulfide tuần hoàn ổn định hơn (như chu kỳ vị trí C7 → C14) thông qua kỹ thuật biến đổi hóa học hoặc chiết mảnh, cải thiện đáng kể độ ổn định phân tử và khả dụng sinh học.
Sự tối ưu hóa cấu trúc này kéo dài thời gian bán hủy của nó trong cơ thể, giúp dễ dàng xuyên qua hàng rào mô mỡ hơn và tác động trực tiếp lên các tế bào đích sau khi uống hoặc tiêm. Ví dụ, trong mô hình chuột béo phì Zuk, AOD9604 được dùng bằng đường uống với liều 500 microgam/kg trọng lượng cơ thể trong 19 ngày, giúp giảm mức tăng cân hơn 50% so với nhóm đối chứng, trong khi AOD9401 chỉ giảm khoảng 30% ở cùng liều, cho thấy rằng AOD9401 hiệu quả hơn ở cấp độ phân tử.
Sức mạnh hành động: "tăng cường gấp đôi" của AOD9604
Hoạt tính phân giải lipid: AOD9604 đặc biệt kích hoạt thụ thể 3-adrenergic trong tế bào mỡ, làm tăng đáng kể nồng độ adenosine monophosphate (cAMP) nội bào, từ đó kích hoạt protein kinase A (PKA) và lipase nhạy cảm với hormone (HSL), đẩy nhanh quá trình thủy phân chất béo trung tính thành glycerol và axit béo tự do. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy hoạt tính lipolytic của mô mỡ ở chuột béo phì được điều trị bằng AOD9604 tăng 2,3 lần so với nhóm đối chứng, trong khi AOD9401 chỉ tăng 1,5 lần.
Tác dụng chống lipogen: AOD9604 có thể ức chế sự biểu hiện của enzyme tổng hợp axit béo (FAS), ngăn chặn sự biệt hóa của preadipocytes thành tế bào mỡ trưởng thành và làm giảm sự chuyển đổi các chất thực phẩm không béo thành mỡ trong cơ thể. Trong mô hình viêm xương khớp đầu gối ở thỏ do collagenase gây ra, điểm thoái hóa sụn khớp thấp hơn đáng kể ở nhóm được điều trị bằng AOD9604 kết hợp với tiêm axit hyaluronic so với nhóm chỉ điều trị bằng AOD9401, gián tiếp phản ánh vai trò của nó trong việc giảm áp lực khớp bằng cách giảm tích tụ mỡ.
AOD9604 vượt qua AOD9401 một cách toàn diện nhờ tối ưu hóa cấu trúc phân tử, tăng cường sức mạnh tác động, đột phá trong cơ chế nhắm mục tiêu và tiềm năng cho các ứng dụng đa kịch bản. Là một thế hệ hormone peptide chống béo phì mới, nó không chỉ vượt trội về hiệu quả giảm cân mà còn đạt được bước nhảy vọt về chất lượng về an toàn và chức năng, cung cấp các giải pháp tốt hơn để điều trị béo phì, chấn thương thể thao và các bệnh về khớp.
Quy trình tổng hợp và kiểm soát chất lượng
1. Công nghệ tổng hợp peptide pha rắn (SPPS)
Quá trình sản xuất chính áp dụng phương pháp tổng hợp pha rắn-với chiến lược bảo vệ Fmoc/tBu:
Lựa chọn chất mang nhựa:
Chọn nhựa Wang hoặc nhựa amit Rink để đảm bảo sửa đổi amit hóa C-đầu cuối;
Ghép nối từng bước:
Thêm các axit amin theo trình tự từ đầu C{0}}đến đầu N-, sử dụng HBTU/DIPEA làm chất ngưng tụ;
Nhóm bảo vệ chuỗi bên:
Cysteine được bảo vệ bởi Trt, arginine được bảo vệ bởi Pbf để ngăn ngừa phản ứng phụ;
Cắt và thanh lọc:
Sau khi cắt bằng axit trifluoroacetic (TFA), độ tinh khiết có thể đạt trên 99% thông qua quá trình tinh chế bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (RP-HPLC) pha đảo ngược.
2. Hệ thống tiêu chuẩn chất lượng
Kiểm tra độ tinh khiết:
Phân tích HPLC cho thấy tỷ lệ diện tích pic chính Lớn hơn hoặc bằng 98% và tạp chất đơn lẻ Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5%;
Xác minh trọng lượng phân tử:
Độ lệch giữa trọng lượng phân tử thực tế được phát hiện bằng phép đo phổ khối (MS) và giá trị lý thuyết là Nhỏ hơn hoặc bằng 0,1%;
Kiểm soát dung môi dư:
Dư lượng TFA Nhỏ hơn hoặc bằng 0,1%, dư lượng acetonitril Nhỏ hơn hoặc bằng 50 ppm;
Giới hạn vi sinh vật:
Phải tuân thủ các yêu cầu thử nghiệm vô trùng của Dược điển Trung Quốc.
Việc phát hiện rabột AOD 9604bắt nguồn từ-nghiên cứu chuyên sâu về các đoạn chức năng của hormone tăng trưởng ở người (hGH), kết hợp các kỹ thuật sinh học phân tử, thí nghiệm dược lý và nghiên cứu tiền lâm sàng để phát triển một loại thuốc chống béo phì an toàn và hiệu quả. Sau đây là bản tóm tắt chi tiết về quá trình khám phá của nó:
Hormon tăng trưởng của con người (hGH) là một loại hormone polypeptide do tuyến yên trước tiết ra, có nhiều chức năng sinh lý khác nhau như thúc đẩy tăng trưởng và điều hòa quá trình trao đổi chất. Tuy nhiên, phân tử hGH hoàn chỉnh có những hạn chế trong ứng dụng lâm sàng, chẳng hạn như thời gian bán thải ngắn-và các tác dụng phụ tiềm ẩn. Vì vậy, các nhà khoa học đã bắt đầu khám phá các mảnh chức năng của hGH để phát triển các loại thuốc an toàn hơn và hiệu quả hơn. Trong bối cảnh này, đoạn C-đầu cuối của hGH (axit amin 176-191) đã được đưa vào lĩnh vực nghiên cứu do vai trò quan trọng của nó trong việc điều chỉnh quá trình chuyển hóa chất béo.
Các nhà khoa học đã điều chế mảnh hGH 176-191 thông qua kỹ thuật tổng hợp hóa học hoặc kỹ thuật di truyền và tiến hành nghiên cứu chuyên sâu về chức năng của nó. Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng mảnh này có thể kích thích đặc biệt quá trình phân giải mỡ (lipolysis) và ức chế quá trình tạo mỡ (chống tạo mỡ), với tác động tối thiểu đến các mô khác như cơ và xương. Khám phá này cung cấp manh mối quan trọng cho việc phát triển các loại thuốc chống béo phì mới. Nghiên cứu sâu hơn đã tiết lộ cơ chế hoạt động của đoạn hGH 176-191, kích hoạt thụ thể 3-adrenergic trên màng tế bào mỡ để thúc đẩy quá trình thủy phân chất béo trung tính thành glycerol và axit béo, từ đó tăng cường hoạt động phân giải lipid; Đồng thời, ức chế sự biểu hiện của enzyme tổng hợp axit béo (FAS), ngăn chặn sự biệt hóa và tổng hợp preadipocyte và giảm sự tích tụ chất béo từ nguồn.
Dựa trên kết quả nghiên cứu mảnh hGH 176-191, các nhà khoa học đã điều chế được AOD 9604 thông qua phương pháp tổng hợp hóa học. Quá trình này bao gồm các bước như ghép dần các axit amin, loại bỏ các nhóm bảo vệ và tinh chế, cuối cùng tạo ra peptide AOD 9604 có độ tinh khiết cao. So với đoạn hGH 176-191, một số tối ưu hóa nhất định có thể đã được thực hiện trong cấu trúc hóa học của nó để nâng cao tính ổn định, khả dụng sinh học hoặc hiệu quả của nó. Ví dụ, bằng cách thay đổi trình tự axit amin hoặc đưa vào các nhóm hóa học cụ thể, khả năng kháng enzyme củabột AOD 9604có thể được tăng cường, nhờ đó kéo dài-thời gian bán hủy của nó trong cơ thể.
Để xác minh tác dụng chống béo phì, các nhà khoa học đã tiến hành một loạt thí nghiệm trên động vật và nghiên cứu tiền lâm sàng. Trong các thí nghiệm trên động vật, nó đã được chứng minh là làm giảm đáng kể sự tích tụ chất béo, thúc đẩy quá trình phân hủy chất béo và cải thiện các chỉ số trao đổi chất liên quan đến béo phì (như đường huyết, lipid máu, v.v.). Ngoài ra, nó còn chứng tỏ độ an toàn tốt và không gây độc tính đáng kể đối với các cơ quan quan trọng như gan, thận của động vật thí nghiệm. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, mối quan hệ-phản ứng với liều lượng và cơ chế tác dụng đã được làm sáng tỏ thêm. Ví dụ, thông qua các kỹ thuật như phân tích biểu hiện gen và proteomics, các nhà khoa học đã tiết lộ vai trò điều tiết của nó trong con đường truyền tín hiệu tế bào mỡ, cung cấp bằng chứng khoa học cho ứng dụng lâm sàng của nó.
1. Đánh giá độc tính
Độc tính cấp tính:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg ở chuột, được phân loại là thực tế không{1}}độc hại;
Độc tính di truyền:
Xét nghiệm Ames và xét nghiệm vi nhân tủy xương chuột đều âm tính;
Độc tính lâu dài:
Chuột được dùng liên tục trong 90 ngày mà không có bất kỳ bất thường nào về chức năng gan và thận hoặc thay đổi trọng lượng cơ quan.
2. Tiến độ nghiên cứu lâm sàng
Điều trị béo phì:
Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đã chỉ ra rằng những người béo phì (BMI Lớn hơn hoặc bằng 35) dùng 1 mg AOD 9604 qua đường uống mỗi ngày sẽ giảm trung bình 2,8 kg sau 12 tuần, tốt hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (0,8 kg);
Sửa chữa chấn thương thể thao:
Trong mô hình viêm xương khớp đầu gối ở thỏ, quá trình tái tạo sụn được thúc đẩy và độ dày của sụn tăng 41% sau khi tiêm nội{1}}khớp;
Can thiệp hội chứng chuyển hóa:
Bằng cách tối ưu hóa cân bằng năng lượng, cải thiện tình trạng kháng insulin và giảm 15% mức đường huyết lúc đói.
Chú phổ biến: bột aod 9604, nhà sản xuất, nhà cung cấp bột aod 9604 tại Trung Quốc
