Máy tính bảng Goserelin

Cơ chế hoạt động

Khoảng 70% bệnh ung thư vú là dương tính với thụ thể hormone-(HR+). Sự gắn kết của estrogen (E2) với thụ thể progesterone kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào trong tế bào khối u, thúc đẩy sự tăng sinh, xâm lấn và di căn của tế bào. Do đó, giảm nồng độ estrogen nội sinh là nguyên tắc cốt lõi của liệu pháp nội tiết đối với bệnh ung thư vú HR+. Là một chất chủ vận GnRH, nó phát huy tác dụng theo hai giai đoạn: ban đầu, nó kích thích nhanh tuyến yên tiết ra hormone tạo hoàng thể (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH), dẫn đến tăng estrogen nội sinh thoáng qua; khi sử dụng liên tục, các thụ thể GnRH của tuyến yên trở nên mất nhạy cảm và điều hòa giảm, đồng thời khả năng tiết LH và FSH của tuyến yên bị ức chế đáng kể. Điều này lại làm giảm đáng kể sự tổng hợp và bài tiết estrogen của buồng trứng, cuối cùng làm giảm nồng độ estrogen trong máu ngoại vi xuống mức sau mãn kinh để đạt được hiệu quả mong muốn.thiến y tếvề cơ bản ngăn chặn tác dụng tăng sinh của estrogen lên tế bào ung thư vú.

Ưu điểm của dạng bào chế dạng viên uống

Máy tính bảng Goserelinlà dạng rắn uống, có tác dụng nhanh sau khi hấp thu qua đường tiêu hóa. Việc sử dụng đường uống-một lần mỗi ngày giúp loại bỏ nhu cầu phẫu thuật y tế chuyên nghiệp, cho phép bệnh nhân tự-tự dùng thuốc tại nhà và giảm đáng kể chi phí cũng như thời gian đến bệnh viện. Trong khi đó, viên thuốc có nồng độ thuốc trong máu dao động nhỏ hơn, tránh hiện tượngtác dụng bùng phát estrogen(tăng estrogen thoáng qua có thể gây ra sự phát triển của khối u) trong giai đoạn đầu tiêm và cải thiện hơn nữa độ an toàn điều trị. Ngoài ra, máy tính bảng còn có điều kiện bảo quản và vận chuyển thoải mái hơn mà không cần làm lạnh ở nhiệt độ-thấp, khiến máy tính bảng này phù hợp hơn với các cơ sở y tế ban đầu và các tình huống điều trị tại nhà.

1970s

Việc nghiên cứu và phát triển nó bắt nguồn từ Imperial Chemical Industries (ICI), sau đó sáp nhập vào AstraZeneca, ở Vương quốc Anh vào những năm 1970. Vào thời điểm đó, hormone giải phóng gonadotropin-tự nhiên (GnRH) không thể được sử dụng trực tiếp trong thực hành lâm sàng do thời gian bán hủy-ngắn và khả năng bị thoái hóa cao. Dựa trên GnRH 10{6}}amino{8}}tự nhiên, nhóm R&D đã tiến hành sửa đổi cấu trúc thông qua thay thế axit amin và cuối cùng tổng hợp được nó: glycine ở vị trí 6 của GnRH tự nhiên được thay thế bằng D-serine (tBu) và glycinamide ở vị trí 10 được thay thế bằng acetamidopropylamide. Hai sửa đổi quan trọng này đã tăng cường đáng kể độ ổn định phân tử và ái lực với thụ thể của hợp chất và kéo dài thời gian tác dụng của nó. Năm 1976, nó được cấp bằng sáng chế của Hoa Kỳ, đặt nền tảng phân tử cho sự phát triển tiếp theo của các dạng bào chế.

Những năm 1990 đến đầu những năm 2000

Mặc dù dạng tiêm đã chứng minh được hiệu quả rõ ràng nhưng nó vẫn gặp phải những hạn chế như cách sử dụng bất tiện và phản ứng bất lợi tại chỗ. Do đó, nhóm R&D đã tiến hành nghiên cứu về dạng thuốc uống vào những năm 1990, với thách thức cốt lõi là sinh khả dụng qua đường uống cực kỳ thấp (<1%), its high vulnerability to degradation by gastrointestinal enzymes, and poor permeability across the intestinal wall. A breakthrough was achieved through three key technological advances: first, công nghệ phủ vi hạtđã được thông qua, trong đó thuốc được bao bọc trong các polyme nhạy cảm với pH-để ngăn chặn sự phân hủy của axit dạ dày; thứ hai,chất tăng cường hấp thụchẳng hạn như dẫn xuất muối mật được thêm vào để tăng tính thấm của niêm mạc ruột; thứ ba, dạng tinh thể phân tử được tối ưu hóa để điều chế nó ở dạng vô định hình, giúp cải thiện tốc độ hòa tan của nó. Sau năm 2000, nhiều công thức dùng cho đường uống đã được đưa vào nghiên cứu tiền lâm sàng.

Những năm 2010 đến 2020

Bắt đầu từ năm 2015, sản phẩm đã tham gia thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn III đa trung tâm trên toàn cầu, với mục tiêu cốt lõi là xác minh tính hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm ở những bệnh nhân ung thư vú dương tính với thụ thể hormone tiền mãn kinh{1}}(HR+). Kết quả nghiên cứu chính được công bố năm 2018 cho thấy tỷ lệ ức chế estrogen của nhóm dùng viên nén và nhóm tiêm 3,6 mg lần lượt là 96,7% và 95,9%, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ dùng thuốc viên đạt 92,3%, cao hơn đáng kể so với mức 81,5% được quan sát thấy ở dạng thuốc tiêm. Sau năm 2020, sản phẩm này liên tiếp được phê duyệt để điều trị bổ trợ ung thư vú ở Liên minh Châu Âu, Hoa Kỳ, Trung Quốc và các khu vực khác, trở thành một lựa chọn quan trọng trong liệu pháp nội tiết cho bệnh ung thư vú HR+ tiền mãn kinh.

Thiết kế công thức: Hoạt chất (goserelin axetat) + chất độn (cellulose vi tinh thể) + chất phân rã (crospovidone) + chất kết dính (hypromellose) + vật liệu phủ nhạy cảm với pH- (nhựa polyacrylic) + chất tăng cường hấp thụ (dẫn xuất muối mật), cân bằng độ ổn định và khả năng hấp thụ.

Quá trình chuẩn bị: API được trộn với các tá dược và tạo hạt bằng phương pháp tạo hạt ướt, sau đó sấy khô và sàng (20-40 Mesh); chất bôi trơn (magiê stearate) được thêm vào và trộn đều. Hỗn hợp được nén thành viên bằng máy ép viên quay (độ cứng 60-80N). Dung dịch lớp phủ nhạy cảm với độ pH được phun vào khay phủ, với độ tăng trọng lượng lớp phủ được kiểm soát ở mức 3% -5% để ngăn chặn sự phân hủy của axit dạ dày và đảm bảo giải phóng trong đường ruột.

Đột phá công nghệ: Công thức vô định hình làm tăng tốc độ hòa tan và các chất mang nano tăng cường tính thấm của niêm mạc ruột, nâng cao khả dụng sinh học đường uống từ<1% to 8%-12%, which yields efficacy comparable to the injectable formulation.

Các chỉ số kiểm tra chính: Độ đồng đều về hàm lượng (±5%), giới hạn thời gian phân hủy (phân hủy trong vòng 30 phút trong dịch ruột nhân tạo), tốc độ hòa tan (Hòa tan lớn hơn hoặc bằng 85% trong vòng 45 phút), giới hạn vi khuẩn (vi khuẩn < 1000CFU/g) và các chất liên quan (tạp chất riêng lẻ Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5%, tổng tạp chất Nhỏ hơn hoặc bằng 1,0%).

Nghiên cứu độ ổn định: Thời hạn sử dụng là 24 tháng trong điều kiện 25 độ /60% RH; không có thay đổi đáng kể nào về hàm lượng và tạp chất được quan sát thấy sau thử nghiệm cấp tốc kéo dài 6 tháng ở 40 độ /75% RH.

Yêu cầu tuân thủ: Tuân thủ các nguyên tắc ICH Q7 và GMP; thiết lập các tài liệu DMF và CEP cho API và công thức tương ứng, đồng thời nhận được sự chấp thuận từ các cơ quan quản lý dược phẩm của nhiều quốc gia khác nhau để đảm bảo tính nhất quán của nguồn cung toàn cầu.