Viên uống Tirzepatide is an orally administered GIP/GLP-1 receptor dual agonist, belonging to the class of intestinal insulinotropic drugs. Its active ingredient, Tirzepatide, simulates the effects of two naturally occurring intestinal insulinotropic hormones in the human body - glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon like peptide-1 (GLP-1) - while activating GIP receptors and GLP-1 receptors, exerting synergistic physiological effects. GLP-1 plays a leading role in blood glucose regulation and weight control, while the role of GIP is relatively limited, and even may fail in patients with type 2 diabetes. However, recent studies have found that the combined activation of GIP and GLP-1 can produce a synergistic effect of "1+1>2", tăng cường đáng kể sự tiết insulin, ức chế giải phóng glucagon và cải thiện độ nhạy insulin, đồng thời điều chỉnh sự thèm ăn thông qua hệ thống thần kinh trung ương và giảm năng lượng nạp vào.
Chúng tôi không chỉ cung cấp bột nguyên chất và viên nang mà còn cung cấp các dạng bào chế khác. Nếu cần, vui lòng liên hệ với đội ngũ bán hàng của chúng tôi.
Sản phẩm của chúng tôi
COA tirzepatide
Tirzepatide, với tư cách là chất chủ vận thụ thể GIP/GLP{2}}1 kép đầu tiên trên thế giới, đã nhanh chóng nổi lên như một loại thuốc chuẩn trong lĩnh vực điều trị bệnh chuyển hóa kể từ khi công thức tiêm của nó được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2022. Bằng cách kích hoạt đồng thời các thụ thể polypeptide insulinotropic insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP) và glucagon-like peptide-1 (GLP-1), nó đạt được hiệu quả giảm glucose mạnh, giảm cân đáng kể và cải thiện trao đổi chất toàn diện. Với những đột phá về công nghệ,Viên uống Tirzepatide(Viên nén hòa tan nhanh qua đường uống, RDT) đã được đưa vào quy trình nghiên cứu và phát triển dưới dạng giải pháp thay thế không-thuốc tiêm. Mặc dù nó chưa được FDA chính thức phê duyệt nhưng quy trình sản xuất, cơ chế dược lý và tiềm năng lâm sàng của nó đã thu hút được sự chú ý rộng rãi.
Thiết kế phân tử: Bước nhảy vọt từ dạng tiêm sang dạng uống
Công thức tiêm của Tirzepatide là một loại thuốc polypeptide bao gồm 39 axit amin. Cấu trúc cốt lõi của nó bao gồm:
Miền chủ vận thụ thể GIP: bắt chước hormone GIP tự nhiên để tăng cường tiết insulin;
Miền chủ vận thụ thể GLP-1: kéo dài thời gian làm rỗng dạ dày và ức chế cảm giác thèm ăn;
Chuỗi bên axit béo: Bằng cách liên kết axit eicosanedioic với axit glutamic và các đơn vị polyethylen glycol để tạo thành một chuỗi biến đổi dài, khả năng liên kết của thuốc với albumin huyết tương được tăng cường đáng kể, kéo dài thời gian bán hủy lên 5 ngày, cho phép sử dụng một lần mỗi tuần.
Những thách thức và đột phá trong công thức uống
Thuốc peptide đường uống phải đối mặt với hai trở ngại cốt lõi. Thứ nhất, sự thoái hóa của đường tiêu hóa, vì axit dạ dày và các enzyme tiêu hóa (như pepsin và trypsin) có thể dễ dàng làm hỏng cấu trúc peptide; Hơn nữa, nó có tính thấm thấp, trọng lượng phân tử cao của peptide và tính ưa nước mạnh nên khó xâm nhập vào hàng rào niêm mạc ruột. Để vượt qua những thách thức này,Viên uống Tirzepatidesử dụng công nghệ hòa tan nhanh để bào chế viên ngậm ngay dưới lưỡi (RDT) thông qua quá trình vi kết tinh, vật liệu nano hoặc đông khô{0}}, bỏ qua hiệu ứng chuyển hóa đầu tiên trong đường tiêu hóa và được hấp thụ trực tiếp qua niêm mạc dưới lưỡi; Chất tăng cường thẩm thấu có thể được thêm vào bằng muối mật (như natri deoxycholate), este axit béo (như glycerol caprylate) hoặc polyme (như chitosan) để mở các mối nối chặt chẽ giữa các tế bào và thúc đẩy vận chuyển thuốc qua màng; Thuốc ức chế enzyme được sử dụng kết hợp với thuốc ức chế protease (như aprotinin) hoặc chất điều chỉnh pH (như natri bicarbonate) để bảo vệ thuốc khỏi bị thủy phân bởi enzyme.
Các chế phẩm uống có thể liên quan đến việc tinh chỉnh-phân tử Tirzepatide, chẳng hạn như:
Rút ngắn chiều dài chuỗi bên: Giảm số lượng nguyên tử carbon trong chuỗi bên axit béo, giảm trọng lượng phân tử và tăng cường tính thấm;
Giới thiệu axit amin D{0}}: thay thế một số axit amin L- để tăng cường khả năng chống thủy phân bằng enzyme;
Sửa đổi chu kỳ: Hình thành cấu trúc tuần hoàn thông qua liên kết disulfide hoặc liên kết ngang hóa học để ổn định cấu trúc phân tử.
Phát triển công thức: Con đường chuyển đổi từ phòng thí nghiệm sang ứng dụng lâm sàng
Công thức cốt lõi của viên uống Tirzepatide bao gồm:
Hoạt chất: Tirzepatide (Phạm vi liều có thể là 2,5mg-15mg, tương tự như dạng thuốc tiêm);
Chất làm tan rã: croscarmellose natri (CCNa), crospovidone (PVPP) hoặc hydroxypropyl cellulose (L-HPC được thay thế ở hàm lượng thấp-), đảm bảo viên thuốc tan nhanh dưới lưỡi;
Chất tăng cường thẩm thấu: như natri deoxycholate (5% -10%), axit caprylic glyceride (2% -5%);
Chất ổn định: mannitol, sucrose hoặc trehalose, để ngăn chặn sự hấp thụ hoặc kết tinh độ ẩm của thuốc;
Chất bôi trơn: Magiê stearate hoặc silicon dioxide, để cải thiện khả năng chảy của viên nén;
Chất tạo hương: menthol, aspartame, để che đi vị đắng của thuốc.
Luồng quy trình
Giai đoạn tiền xử lý
Nghiền hoạt chất: Dược chất Tirzepatide được nghiền bằng luồng không khí hoặc nghiền ướt thu được dạng bột micronized có kích thước hạt D90 < 50 μm;
Trộn: Trộn bột thuốc dạng micronized với chất phân rã và chất ổn định trong máy trộn loại V{0}}theo tỷ lệ quy định trong 15-30 phút;
Tạo hạt: Tạo hạt ướt hoặc tạo hạt tầng sôi được sử dụng, với việc bổ sung chất kết dính (như dung dịch povidone K30) để tạo thành các hạt đồng nhất.
Giai đoạn dập viên
Sấy khô: Làm khô các hạt ướt trong máy sấy tầng sôi ở nhiệt độ 40-60 độ cho đến khi độ ẩm dưới 3%;
Tạo hạt nguyên hạt: Thu được các hạt có kích thước đồng đều bằng cách sàng lọc qua máy tạo hạt lắc;
Trộn chính: Thêm chất bôi trơn, chất tăng cường thẩm thấu và chất tạo hương liệu, trộn trong 10-20 phút;
Tạo viên: Sử dụng máy ép viên quay, kiểm soát sự biến đổi trọng lượng của viên thuốc nhỏ hơn 5% và đặt độ cứng ở mức 30-50N, đảm bảo viên thuốc tan rã hoàn toàn trong vòng 30 giây dưới lưỡi.
Lớp phủ và bao bì
Lớp phủ: Sử dụng công nghệ phủ màng, phun dung dịch phủ hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) hoặc polyvinyl Alcohol (PVA) tạo thành bề mặt nhẵn, giảm ma sát giữa thuốc và niêm mạc miệng;
Bao bì: Sử dụng bao bì bằng nhựa-nhôm hoặc chai polyetylen-mật độ cao, có chất hút ẩm bên trong để đảm bảo độ ổn định của viên thuốc.
Quy trình sản xuất: mở rộng quy mô từ quy mô phòng thí nghiệm sang sản xuất công nghiệp
Cân phòng thí nghiệm (1-10kg/mẻ)
Thiết bị: Máy trộn loại V{0}}nhỏ (5L), máy tạo hạt ướt (10L), máy sấy tầng sôi (20L), máy ép viên dạng quay (16 trạm)
Các thông số chính: thời gian trộn, tốc độ dòng chất lỏng tạo hạt, nhiệt độ và thời gian sấy, tốc độ và áp suất ép viên;
Kiểm soát chất lượng: Sự phân bố kích thước hạt được phát hiện bằng nhiễu xạ laser, độ cứng của viên thuốc được đo bằng máy đo độ cứng và thời gian phân rã được xác minh bằng máy phân hủy.
Cân thí điểm (10-100kg/mẻ)
Nâng cấp thiết bị: máy trộn cỡ trung bình (50L), máy tạo hạt tầng sôi (100L), máy ép viên quay tốc độ cao- (32 trạm);
Tối ưu hóa quy trình: xác định các thông số quy trình tốt nhất thông qua các thí nghiệm thiết kế (DOE), chẳng hạn như nồng độ dung dịch tạo hạt, áp suất phun và tốc độ ép viên;
Nghiên cứu độ ổn định: Tiến hành các thử nghiệm cấp tốc (40 độ /75% RH) và các thử nghiệm dài hạn- (25 độ /60% RH) để đánh giá những thay đổi về hàm lượng viên thuốc, các chất liên quan và độ hòa tan trong khoảng thời gian 6 tháng.
Industrial production (>100kg/mẻ)
Sản xuất liên tục: áp dụng công nghệ trộn, tạo hạt, sấy khô và ép viên liên tục để nâng cao hiệu quả sản xuất;
Điều khiển tự động: Giám sát thời gian thực các thông số chính như nhiệt độ, độ ẩm và áp suất thông qua hệ thống điều khiển phân tán (DCS) để đảm bảo khả năng tái tạo quy trình;
Xác minh vệ sinh: Áp dụng các quy trình xác minh vệ sinh (chẳng hạn như phát hiện TOC) để ngăn ngừa ô nhiễm chéo;
Tích hợp dây chuyền đóng gói: đạt được sự tự động hóa trong việc đóng gói hoặc đóng chai theo vỉ, giảm thiểu các lỗi vận hành thủ công.
Kiểm soát chất lượng: giám sát chặt chẽ từ nguyên liệu thô đến thành phẩm
Kiểm soát chất lượng nguyên liệu thô
Nhận dạng: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao-khối phổ (HPLC-MS) được sử dụng để xác nhận trọng lượng và cấu trúc phân tử;
Độ tinh khiết: Xác định hàm lượng các chất liên quan (như peptide bị thiếu và peptide bị oxy hóa) bằng HPLC, với tổng tạp chất<1.0%;
Xác định hàm lượng: Sử dụng phương pháp quang phổ tử ngoại (UV) hoặc HPLC để xác định hàm lượng Tirzepatide dao động từ 95,0% đến 105,0%;
Độ ẩm: xác định bằng phương pháp Karl Fischer,<5.0%;
Kim loại nặng: Quang phổ hấp thụ nguyên tử (AAS) được sử dụng để phát hiện các kim loại nặng như chì, asen và thủy ngân, tất cả đều được<10ppm.
Kiểm soát chất lượng công thức
Ngoại hình và đặc điểm
Hình thức bên ngoài của máy tính bảng: màu trắng hoặc trắng nhạt, bề mặt nhẵn, không có vết nứt, thiếu góc hoặc có vật lạ;
Giới hạn thời gian rã rã: Viên ngậm dưới lưỡi sẽ tan rã hoàn toàn trong vòng 30 giây và không còn sót lại hạt nào;
Độ cứng: 30-50N, đảm bảo không dễ bị bể vỡ trong quá trình vận chuyển và bảo quản.
Tính đồng nhất về nội dung
Phương pháp đo: Lấy 10 viên và đo riêng hàm lượng. Tính độ lệch chuẩn tương đối (RSD), phải nhỏ hơn 5,0%;
Tốc độ hòa tan: Sử dụng phương pháp khuấy (50rpm, 900mL pH 6,8 đệm phosphate), tốc độ hòa tan phải Lớn hơn hoặc bằng 80% trong vòng 15 phút.
Các chất liên quan
Phương pháp xác định: Phương pháp HPLC, pha động là nước axetonitril (chứa 0,1% axit trifluoroacetic), rửa giải gradient;
Giới hạn: Tạp chất riêng lẻ<0.5%, total impurities<1.5%.
Giới hạn vi sinh vật
Tổng số vi khuẩn hiếu khí:<1000 CFU/g;
Tổng số nấm mốc và nấm men:<100 CFU/g;
Escherichia coli: Không phát hiện được.
Triển vọng ứng dụng lâm sàng: từ phương pháp tiêm thay thế đến chỉ định mở rộng
Phân tích lợi thế
Sự tuân thủ của bệnh nhân: Viên uống loại bỏ nỗi sợ tiêm, đặc biệt thích hợp cho trẻ em, người già và bệnh nhân mắc chứng sợ kim tiêm;
Tiện lợi dùng thuốc: Không cần bảo quản trong tủ lạnh (một số đơn thuốc có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng), dễ dàng mang theo và di chuyển;
Hiệu quả về chi phí: Nếu sản xuất trên quy mô lớn, giá thành đơn liều có thể thấp hơn dạng tiêm, giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh.
Những thách thức tiềm ẩn
Tích lũy sinh học: Sinh khả dụng của sự hấp thu dưới lưỡi có thể thấp hơn so với dạng tiêm (khoảng 80% sinh khả dụng của dạng tiêm), và cần điều chỉnh liều lượng hoặc tối ưu hóa quy trình để đảm bảo hiệu quả;
Sự khác biệt của từng cá nhân: Tình trạng của niêm mạc miệng (chẳng hạn như khô và viêm) có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ thuốc và cần có chế độ dùng thuốc phù hợp với từng cá nhân;
Phê duyệt theo quy định: Cần phải có sự xem xét nghiêm ngặt của FDA hoặc EMA, với đầy đủ dữ liệu về dược động học (PK), dược lực học (PD) và an toàn được cung cấp.
Mở rộng chỉ định
Tiền tiểu đường: can thiệp sớm có thể trì hoãn sự tiến triển của bệnh tiểu đường tuýp 2;
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH): Giảm viêm gan và xơ hóa gan bằng cách giảm cân và cải thiện các chỉ số trao đổi chất;
Bệnh tim mạch: hạ huyết áp, cải thiện lipid máu, giảm nguy cơ biến cố tim mạch;
Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS): điều chỉnh tình trạng kháng insulin và nồng độ hormone, cải thiện chức năng sinh sản.
Chú phổ biến: viên uống tirzepatide, nhà sản xuất, nhà cung cấp viên uống tirzepatide Trung Quốc
