Abaloparatide Acetatelà một peptide 34 axit amin tổng hợp tương tự như protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP). Công thức phân tử của nó là C174H267N55O51 · XC2H4O2 (x=3-5), với trọng lượng phân tử lý thuyết khoảng 3961,4 Da (ở dạng bazơ tự do). Thuốc này kích hoạt có chọn lọc đường truyền tín hiệu của thụ thể hormone tuyến cận giáp loại 1 (PTH1R), điều chỉnh quá trình chuyển hóa xương và thúc đẩy quá trình hình thành xương. Nó kích hoạt có chọn lọc cấu hình RG của PTH1R, kích hoạt đường truyền tín hiệu cAMP nội bào, thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa nguyên bào xương, đồng thời tăng tổng hợp và khoáng hóa ma trận xương. So với teriparatide (kích hoạt cấu trúc R0), Abaloparatide có thời gian kích hoạt tín hiệu ngắn hơn, làm giảm sự kích thích tiêu xương quá mức, từ đó thúc đẩy quá trình hình thành xương đồng thời giảm nguy cơ tác dụng phụ như tăng canxi máu.
Mô tả sản phẩm
Abaloparatide\AbaloparatideAcetateCOA
Abaloparatide Acetate(ABL), dưới dạng chất tương tự PTHrP (1-34), là chất chủ vận mạnh nhắm mục tiêu có chọn lọc vào cấu trúc RG của thụ thể PTH1R. Sự điều hòa mô mỡ tủy xương (BMAT) của nó có tác dụng kép là ức chế sự biệt hóa tế bào mỡ của tế bào gốc trung mô tủy xương (BMSC) và thúc đẩy quá trình phân giải lipid của tế bào mỡ tủy xương trưởng thành (BMAds). So với teriparatide (PTH 1-34), nó thể hiện những ưu điểm độc đáo về ức chế mỡ mạnh hơn, phân giải mỡ nhẹ hơn, tái hấp thu xương thấp hơn và hiệu quả ghép đôi chuyển hóa lipid xương cao hơn do sự khác biệt về tính chọn lọc về hình dạng thụ thể.
Tính chất phân tử của chất này và cơ sở kích hoạt PTH1R
Cấu trúc hóa học của ABL và độ chọn lọc về hình dạng của PTH1R
ABL là chất tương tự 34 peptide PTHrP được tổng hợp nhân tạo với 41% tương đồng với hPTH (1-34) và 76% tương đồng với hPTHrP (1-34). Nó đã được biến đổi bằng axit axetic để tăng cường độ ổn định và độ hòa tan. PTH1R tồn tại ở hai trạng thái: R ⁰ (cấu hình nghỉ) và RG (cấu hình kích hoạt). ABL có ái lực gấp 7,2 lần đối với cấu trúc RG so với cấu trúc R ⁰, trong khi teriparatide liên kết tốt hơn với cấu trúc R ⁰. Sự khác biệt có chọn lọc này xác định động lực tín hiệu duy nhất của ABL: sự bùng nổ cAMP tức thời (đỉnh điểm sau 15-30 phút), phân ly nhanh, tín hiệu nội bào yếu và tín hiệu duy trì ổn định, tránh sự tái hấp thu xương quá mức và rối loạn chuyển hóa lipid do kích hoạt liên tục cấu hình R ⁰.
Hồ sơ biểu hiện của PTH1R trong tế bào tủy xương (cơ sở mục tiêu do ABL quy định)
BMSC: BMSC tiềm năng hai chiều tạo xương/tạo mỡ biểu hiện cao PTH1R (cấu hình RG chiếm 68%) và biểu hiện PTH1R được điều chỉnh tăng 2,3 lần trong quá trình biệt hóa tế bào mỡ, khiến chúng trở thành tế bào mục tiêu cốt lõi để ức chế ABL trong quá trình tạo mỡ.
BMAds trưởng thành: Mức độ biểu hiện của PTH1R trong BMAT điều hòa (rBMAT, vùng tủy xương đỏ) cao hơn 1,8 lần so với BMAT cấu thành (cBMAT, vùng tủy xương vàng) và ABL có tác dụng điều chỉnh mạnh hơn đáng kể đối với rBMAT.
Tế bào xương: ABL kích hoạt PTH1R trong tế bào xương, ức chế sclerostin và DKK1, gián tiếp tăng cường con đường catenin Wnt/ - và ức chế hiệp đồng quá trình tạo mỡ.
Đường dẫn tín hiệu cốt lõi được kích hoạt bởi ABL-PTH1R
ABL kết hợp với PTH1R để kích hoạt hai con đường song song, làm trung gian điều hòa kép:
Con đường cổ điển của G s-cAMP PKA: kích hoạt tạm thời, ức chế sự biệt hóa tế bào mỡ, kích hoạt chương trình tạo xương, là cốt lõi điều hòa chính.
Con đường Gq/11-PLC Ca ² ⁺ - Src: được kích hoạt liên tục, thúc đẩy quá trình phân giải mỡ, ổn định YAP và tăng cường quá trình tạo xương, đây là cơ chế điều hòa quan trọng thứ hai.
Nguồn thông tin tham khảo:
- Hướng dẫn y tế. Một loại thuốc mới để điều trị chứng loãng xương sau mãn kinh - abaloparatide. 2018
- Thỏa thuận, C. và cộng sự. Abaloparatide: chất chủ vận PTH1R chọn lọc cho bệnh loãng xương. Công cụ khai thác J Bone Res. 2016.
- Scheller EL, và cộng sự. Mô mỡ tủy xương là một loại mỡ độc nhất. J Clin Invest. 2016.
- Wu C, và cộng sự. PTH điều chỉnh quá trình tạo xương và ngăn chặn quá trình tạo mỡ thông qua Zfp467. Công cụ khai thác J Bone Res. 2023.
- NCI. Tóm tắt về thuốc Abaloparatide. 2025.
ABL ức chế sự biệt hóa tế bào mỡ của tủy xương thông qua kích hoạt PTH1R
Quy định cốt lõi củaAbaloparatide Acetatetrên BMAT là ngăn chặn sự phân biệt BMSC thành BMAd từ nguồn, đạt được sự ức chế sản xuất chất béo hiệu quả và lâu dài thông qua bốn cơ chế: mạng lưới yếu tố phiên mã, vòng phản hồi cụ thể, sửa đổi biểu sinh và tái cấu trúc môi trường vi mô. Tác dụng của nó mạnh hơn đáng kể so với teriparatide.
Ức chế phosphoryl hóa PPAR (cơ chế quan trọng nhất) kích hoạt cAMP PKA thông qua ABL, phosphoryl hóa trực tiếp vị trí PPAR Ser112, ngăn chặn sự chuyển vị trí hạt nhân và liên kết DNA của nó, làm giảm 78% hoạt động phiên mã và điều hòa giảm biểu hiện các gen tạo mỡ ở hạ lưu (LPL, aP2, C/EBP ) xuống 65% -70%. So với teriparatide, ABL có tỷ lệ ức chế PPAR cao hơn 29% do hoạt động PKA mạnh hơn do kích hoạt hình dạng RG.
Sự phân hủy C/EBP và làm im lặng chất xúc tiến Sự phân hủy phổ biến của C/EBP qua trung gian PKA (mức protein giảm 63%), đồng thời ức chế hoạt động của chất xúc tiến và ngăn chặn phản ứng xếp tầng lipid. Sau khi điều trị bằng ABL, tỷ lệ hình thành giọt lipid của BMSC giảm 72%, tốt hơn đáng kể so với teriparatide (48%).
Trục tạo xương RUNX2/OSX kích hoạt quá trình phosphoryl hóa PKA của CREB Ser133, điều chỉnh tăng RUNX2 (+3.4-gấp) và OSX (+2.9-gấp) và tăng biểu hiện của các gen tạo xương (ALP, OCN, Col1a1) lên 2,8-3,5 lần. RUNX2 liên kết trực tiếp với chất kích thích PPAR, tạo thành sự đối kháng chéo tạo xương. ABL tăng cường hiệu ứng đối kháng này, đảo ngược hoàn toàn hướng phân biệt của BMSC.
Vòng phản hồi Zfp467-PTH1R: Công tắc ức chế quá trình tạo mỡ đặc hiệu ABL
Protein ngón tay kẽm 467 (Zfp467) là mục tiêu phân tử cụ thể để điều chỉnh ABL của BMAT, tạo thành một vòng phản hồi tiêu cực duy nhất:
Cơ chế vòng lặp ABL → PTH1R-G s-cAMP → Ức chế phiên mã Zfp467 (-70%) → Giảm Zfp467 → Tăng chuyển vị hạt nhân NF - κ B1 → liên kết với trình khởi động PTH1R P2 → điều chỉnh tăng biểu thức PTH1R lên 2,1 lần → tăng cường độ nhạy ABL → ức chế thêm Zfp467.
Xác nhận chức năng cho thấy sự biểu hiện quá mức của Zfp467 dẫn đến tỷ lệ hình thành lipid là 67% trong BMSC, trong khi điều trị ABL chỉ làm giảm 21%; Sau khi loại bỏ Zfp467, tỷ lệ ức chế quá trình tạo mỡ ABL tăng lên 89%. Sự biểu hiện của Zfp467 trong tủy xương của bệnh nhân loãng xương được điều chỉnh tăng gấp 3,2 lần * * và ABL có thể đảo ngược sự bất thường này và khôi phục lại sự cân bằng lipid trong xương.
Điều chỉnh chéo con đường Hippo YAP: tăng cường hiệp đồng ức chế mỡ
ABL kích hoạt Src kinase thông qua con đường Gq/11-Ca ² ⁺, phosphoryl hóa YAP Tyr428, ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa YAP Ser127 qua trung gian LATS1, ổn định YAP và dịch chuyển nó (+3.1-gấp). YAP hạt nhân liên kết với TEAD, ức chế trực tiếp PPAR và C/EBP (-41%), đồng thời kích hoạt RUNX2 và ức chế tổng hợp quá trình tạo mỡ bằng con đường cAMP PKA (tổng tác dụng là 82%). Do ưu tiên cấu trúc R ⁰, Teriparatide có khả năng kích hoạt yếu con đường Gq/11 và hiệu quả ổn định YAP của nó chỉ bằng 58% ABL.
Sửa đổi biểu sinh: Ức chế quá trình tạo mỡ ổn định lâu dài
ABL activates DNMT1/DNMT3a, promotes high methylation of PPAR γ and C/EBP α promoters (+56%), and achieves long-term silencing of gene transcription (>72 giờ). Đồng thời giảm vùng quảng bá H3K4me3 (dấu hiệu kích hoạt) và tăng H3K27me3 (dấu hiệu ức chế) của gen tạo mỡ dẫn đến hiệu suất phiên mã giảm 75%. Tác dụng này chỉ có ở ABL và teriparatide chỉ gây ra sự ức chế phiên mã trong thời gian ngắn mà không có sự điều chỉnh biểu sinh đáng kể.
Tái tạo môi trường vi mô tủy xương: ức chế gián tiếp quá trình tạo mỡ
Điều hòa tế bào xương: ABL ức chế hủy cốt bào (-62%), kích hoạt Wnt/ - catenin và ức chế quá trình tạo mỡ bằng+23%.
Điều hòa miễn dịch: Ức chế sự phân cực của đại thực bào M1, giảm 52% TNF - và IL-1, đồng thời giảm quá trình tạo mỡ do viêm gây ra.
Tăng cường độ cứng của ma trận: Việc điều chỉnh lại Col1a1 và fibronectin làm tăng độ cứng của ma trận lên 1,8 lần và các tín hiệu cơ học ức chế quá trình tạo mỡ của BMSC.
Nguồn thông tin tham khảo:
- Wu C, và cộng sự. PTH điều chỉnh quá trình tạo xương và ngăn chặn quá trình tạo mỡ thông qua Zfp467. Công cụ khai thác J Bone Res. 2023.
- Fan Y và cộng sự. Hormon tuyến cận giáp chỉ đạo số phận tế bào trung mô tủy xương. Tế bào Metab. 2017.
- Gao Y và cộng sự. PTH chống lại tín hiệu Hippo thông qua tính năng ổn định YAP phụ thuộc Src-. Công cụ khai thác J Bone Res. 2025.
- Han X, và cộng sự. Abaloparatide vượt trội hơn teriparatide trong việc mất xương ổ răng. J Clin Nha chu. 2022.
- Tạp chí Hóa sinh và Sinh học phân tử Trung Quốc Điều hòa biểu sinh PTH1R của quá trình tạo mỡ ở tủy xương hai nghìn hai mươi-bốn
ABL thúc đẩy quá trình phân giải mỡ trong tủy xương thông qua kích hoạt PTH1R
Quy định cốt lõi củaAbaloparatide Acetatetrên BMAds trưởng thành là thúc đẩy quá trình phân hủy chất béo một cách hiệu quả và có kiểm soát, giải phóng axit béo tự do (FFA) để cung cấp năng lượng cho các nguyên bào xương và đạt được sự kết hợp "tạo xương phân hủy chất béo". Tác dụng phân hủy chất béo nhẹ nhàng hơn và nhắm mục tiêu nhiều hơn vào rBMAT, tránh nguy cơ phân hủy chất béo quá mức.
Con đường cốt lõi của cAMP PKA-HSL liên quan đến việc ABL liên kết với BMAds PTH1R → kích hoạt G s → tăng cAMP gấp 3,8 lần → kích hoạt PKA → sự phosphoryl hóa HSL Ser563/660 → chuyển vị trí của HSL thành các giọt lipid; Đồng thời phosphoryl hóa perilipin A, làm giảm sự ức chế phân giải lipid và tăng tốc độ phân giải lipid lên 4,2 lần. Độ nhạy phân giải mỡ ABL cao hơn 2,7 lần so với WAT ngoại vi và phản ứng rBMAT mạnh hơn 1,9 lần so với cBMAT.
Các đặc điểm không gian và thời gian của quá trình phân giải lipid (duy nhất với ABL)
Thời gian: Quá trình phân giải mỡ bắt đầu lúc 1 giờ, đạt cực đại lúc 4 giờ, yếu dần sau 8 giờ và không có hiện tượng phân giải mỡ quá mức kéo dài.
Không gian: Ưu tiên nhắm mục tiêu rBMAT (vùng hoạt động tạo máu) trong hành xương, chỉ có phản ứng nhẹ từ cBMAT ở xương sống.
Cường độ phân giải mỡ: Tỷ lệ phân giải mỡ ABL bằng 82% so với teriparatide, nhẹ hơn và dễ kiểm soát hơn, tránh tích tụ độc tính FFA.
Liên quan đến quá trình tiêu xương: Quá trình phân giải mỡ telipatide đi kèm với sự điều hòa tăng của RANKL (+2.4-gấp), dẫn đến tăng cường khả năng tiêu xương; Trong quá trình phân giải mỡ ABL, tỷ lệ OPG/RANKL tăng lên 2,8 lần, dẫn đến ức chế quá trình tái hấp thu xương và liên kết tạo xương phân giải lipid tinh khiết hơn.
Tác dụng toàn thân: Quá trình phân giải mỡ ABL ở liều-thấp (10 μ g) cục bộ không dẫn đến tăng FFA toàn thân; Sử dụng teriparatide toàn thân có thể dễ dàng gây ra hiện tượng phân giải lipid ngoại vi và rối loạn lipid máu.
Tác dụng liên kết tạo xương của các sản phẩm phân giải lipid
Cung cấp năng lượng tạo xương FFA BMAds giải phóng FFA thông qua quá trình phân giải mỡ, được hấp thụ bởi các nguyên bào xương. Thông qua quá trình oxy hóa beta của ty thể, việc sản xuất ATP tăng 47% và các nguyên bào xương tăng sinh (+310%), biệt hóa (+280%) và khoáng hóa (+370%). FFA kích hoạt PPAR δ (không phải PPAR), thúc đẩy hơn nữa quá trình tạo xương và ức chế quá trình tạo mỡ.
Tối ưu hóa vi môi trường tủy xương bằng quá trình phân giải mỡ làm giảm thể tích BMAT (-53%), giảm bớt tình trạng chèn ép tủy xương, cải thiện tưới máu lưu lượng máu (+41%), tăng cường cung cấp oxy và tối ưu hóa đáng kể môi trường vi mô tạo máu và tạo xương. Quá trình phân giải lipid được kiểm soát bằng ABL tránh được độc tính của FFA (FFA quá mức gây ra apoptosis tạo xương) và tăng tỷ lệ sống sót của nguyên bào xương lên 34%.
Nguồn thông tin tham khảo:
- Scheller EL, và cộng sự. Quá trình phân giải lipid BMAT hỗ trợ quá trình đồng hóa xương. Tế bào Metab. 2019.
- Alekos S, và cộng sự. Quá trình oxy hóa FFA -nhiên liệu PTH{2}}gây ra sự hình thành xương. Thông tin chuyên sâu về JCI. 2023.
- Dettori C, và cộng sự. PTH1R trong BMAds điều chỉnh sự thích ứng của xương. Công cụ khai thác J Bone Res. 2025.
- Han X, và cộng sự. Abaloparatide so với teriparatide về chuyển hóa BMAT. Trao đổi chất. 2025.
- Tạp chí Nội tiết và Chuyển hóa Trung Quốc. Sự kết hợp giữa quá trình phân giải mỡ trong tủy xương và chuyển hóa xương 2220-bốn
Chú phổ biến: abaloparatide axetat, nhà sản xuất, nhà cung cấp abaloparatide axetat Trung Quốc
