Thuốc tiêm Abaloparatide

Thuốc tiêm Abaloparatidelà một peptide 34 axit amin được tổng hợp nhân tạo, tương tự như protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP). Nó hoạt động bằng cách kích hoạt có chọn lọc thụ thể hormone tuyến cận giáp loại 1 (PTH1R). PTH1R thuộc họ thụ thể kết hợp protein G, chủ yếu biểu hiện ở xương và thận và là mục tiêu quan trọng để điều trị bệnh loãng xương. Sau khi liên kết với PTH1R, Abaparatide kích hoạt đường truyền tín hiệu nội bào adenosine monophosphate (cAMP) - protein kinase A (PKA), thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa nguyên bào xương. So với teriparatide (PTH1-34), Abaparatide có xu hướng kích hoạt PTH1R, có xu hướng thúc đẩy hoạt động tạo xương hơn là hoạt động hủy xương, do đó cải thiện sự mất cân bằng tái tạo xương.

​

Abaloparatide\AbaloparatideAcetateCOA

Giấy chứng nhận phân tích
Tên ghép	Abaloparatide
Cấp	Cấp dược phẩm
Số CAS	247062-33-5
Số lượng	10g
Tiêu chuẩn đóng gói	Túi PE + Túi giấy Al
nhà sản xuất	Công ty TNHH Thiểm Tây BLOOM TECH
Lô số	202601090058
MFG	Ngày 9 tháng 1 năm 2026
EXP	Ngày 8 tháng 1 năm 2029
Kết cấu
Mục	Tiêu chuẩn doanh nghiệp	Kết quả phân tích
Vẻ bề ngoài	Bột màu trắng hoặc gần như trắng	phù hợp
Hàm lượng nước	Nhỏ hơn hoặc bằng 5,0%	0.48%
Tổn thất khi sấy	Nhỏ hơn hoặc bằng 1,0%	0.35%
Kim loại nặng	Pb Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5ppm	N.D.
	Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5ppm	N.D.
	Hg Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5ppm	N.D.
	Cd Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5ppm	N.D.
Độ tinh khiết (HPLC)	Lớn hơn hoặc bằng 99,0%	99.90%
Tạp chất đơn	<0.8%	0.57%
Tổng số vi sinh vật	Nhỏ hơn hoặc bằng 750cfu/g	170
E. Coli	Nhỏ hơn hoặc bằng 2MPN/g	N.D.
vi khuẩn Salmonella	N.D.	N.D.
Ethanol (theo GC)	Nhỏ hơn hoặc bằng 5000ppm	500 trang/phút
Kho	Bảo quản ở nơi kín, tối và khô ráo dưới 2-8 độ

Thuốc tiêm Abaloparatide, như một chất tương tự 34 peptide của peptide liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP), có bản chất dược lý cốt lõi là thao tác chính xác "tính cách kép" của thụ thể PTH1R - bằng cách ổn định có chọn lọc cấu trúc cụ thể của thụ thể, điều khiển trò chơi không gian thời gian giữa tín hiệu cAMP PKA và tín hiệu bắt giữ -, đạt được sự tách rời chính xác giữa quá trình hình thành và tái hấp thu xương.

PTH1R thuộc về thụ thể kết hợp protein loại B-G (GPCR) và đặc điểm sinh học cốt lõi của nó là sự tồn tại của hai cấu hình loại trừ lẫn nhau, R0 (cấu trúc ái lực cao không tách rời protein G) và RG (cấu hình ái lực cao kết hợp protein G), tương ứng chi phối phổ tín hiệu hoàn toàn khác nhau của tín hiệu cAMP nội bào bền vững + kích hoạt bắt giữ - mạnh và tín hiệu cAMP màng tế bào tạm thời + liên kết bắt giữ - yếu, tạo thành cơ sở phân tử của thụ thể “nhân cách kép”.
 

Cấu trúc R0 không phụ thuộc vào sự liên kết với protein G và vòng thứ ba nội bào của thụ thể (ICL3) được phosphoryl hóa cao ở đầu C{2}}. Miền ngoại bào (ECD) và miền xuyên màng (TMD) có dạng "đóng", có ái lực cực cao với các phối tử (Kd<1nM).
Đặc điểm tín hiệu: Sau khi liên kết phối tử, cấu trúc R0 nhanh chóng tuyển dụng - capturein1/2, điều hòa sự hấp thu vào nội nhũ ban đầu của thụ thể và liên tục kích hoạt G s-adenylate cyclase (AC) trên màng nội nhũ, tạo ra tín hiệu cAMP duy trì trong 60-90 phút; Đồng thời, sự kết hợp mạnh mẽ với G q sẽ kích hoạt con đường PLC-IP3-Ca ⁺, thúc đẩy đáng kể sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tiêu xương.

Thiên kiến ​​về chức năng: Chủ yếu tập trung vào hoạt hóa hủy cốt bào và điều hòa cân bằng nội môi canxi, với tác dụng tạo xương đi kèm với sự tiêu xương mạnh mẽ, đây là cơ chế cốt lõi dẫn đến tăng canxi máu và mất cân bằng chu chuyển xương.
Ưu tiên phối tử: Teriparatide (PTH 1-34) có ái lực gấp 3,2 lần đối với cấu hình R0 so với RG, khiến nó trở thành phối tử thiên vị R0 điển hình.

Cấu hình RG: Tính chất tổng hợp ngắn hạn của tín hiệu nhất thời
Đặc điểm cấu tạo: Cấu trúc RG hoàn toàn phụ thuộc vào sự liên kết protein G, với mức độ phosphoryl hóa thấp ở đầu C-của thụ thể ICL3. ECD-TMD thể hiện cấu trúc "mở" và khi liên kết phối tử, nó nhanh chóng kích hoạt trao đổi GTP GDP-GTP với protein G với ái lực vừa phải (Kd 1-5nM).

Đặc điểm tín hiệu: Liên kết phối tử chỉ kích hoạt G s{0}}AC trên bề mặt màng tế bào, tạo ra tín hiệu cAMP tức thời trong 15-30 phút, tín hiệu này nhanh chóng phân hủy sau khi đạt cực đại tín hiệu; Gần như tách rời G q, khả năng tuyển dụng -bắt giữ cực kỳ yếu, quá trình nội bào của thụ thể bị trì hoãn và tín hiệu cAMP nội bào không đáng kể.
Ưu tiên về chức năng: Nó chủ yếu được đặc trưng bởi sự tăng sinh và biệt hóa của các nguyên bào xương, tổng hợp ma trận xương, kích hoạt yếu trong quá trình tiêu xương và hiệu quả canxi cực kỳ thấp, khiến nó trở thành một cấu trúc lý tưởng cho quá trình chuyển hóa tổng hợp xương.
Ưu tiên phối tử: Abalotide có ái lực với cấu trúc RG gấp 8,7 lần so với R0, khiến nó trở thành loại thuốc lâm sàng có độ lệch RG cao duy nhất hiện có.

Công tắc phân tử của "tính cách kép": vị trí quan trọng ít người biết đến của quá trình chuyển đổi hình dạng PTH1R

 

Quá trình chuyển đổi hình dạng của PTH1R được điều chỉnh bởi ba dư lượng khóa tối nghĩa, xác định độ lệch tín hiệu phối tử:
His223 (ICL2): Liên kết cao với - bắt giữ ở cấu hình R0 và bị chặn bởi G s ở cấu hình RG, chặn việc tuyển dụng - bắt giữ.
Ser489/Ser493 (điểm cuối C-): Được phosphoryl hóa bởi GRK4/6 ở dạng R0, đóng vai trò là vị trí liên kết bắt giữ -; Quá trình phosphoryl hóa bị ức chế ở dạng RG và - startedin không thể liên kết ổn định.
Phe334 (TMD6): TMD6 dịch chuyển ra ngoài theo hình dạng RG, mở túi ràng buộc của G; Sự xâm lấn TMD6 ở dạng R0, sự phân ly của G và liên kết bắt giữ - được tăng cường.

Nguồn thông tin tham khảo:

1. Vilardaga JP, và cộng sự. Cơ sở phân tử của tín hiệu và buôn bán thụ thể hormone tuyến cận giáp: mô hình GPCR gia đình B. Khoa học Dược phẩm Xu hướng. 2012
2. Trưởng khoa T và cộng sự. Tính chọn lọc liên kết của Abaloparatide đối với cấu trúc và tác động của thụ thể loại 1-PTH đối với tín hiệu xuôi dòng. Nội tiết. 2016.
3. AD trắng, et al. Tín hiệu thụ thể hormone tuyến cận giáp nội sinh. Am J Physiol Tế bào Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute tôi và cộng sự. Độ lệch không gian trong quá trình tạo cAMP xác định phản ứng sinh học đối với việc kích hoạt thụ thể PTH loại 1. J Biol Chem. 2022.
5. Tạp chí Dược học Trung Quốc Tiến bộ trong việc phát triển động lực hình thành và chất chủ vận thiên vị cho GPCR loại B hai nghìn hai mươi{1}}bốn

Thuốc tiêm Abaloparatidecó 76% tương đồng với PTHrP tự nhiên (1-34) và chỉ có 41% tương đồng với PTH (1-34). Ba sự thay thế axit amin không bảo thủ là chìa khóa để khóa chính xác cấu trúc RG và phá vỡ sự cân bằng của "tính cách kép" PTH1R, phân biệt hoàn toàn với độ lệch R0 của teriparatide.

Vị trí thứ 22: Asp → Glam-Tăng cường có chọn lọc G s

 

Hiệu ứng thích hợp về cấu trúc: Chuỗi bên Asp thứ 22 của PTHrP tự nhiên ngắn và có liên kết hydro yếu, dễ dẫn đến sự thay đổi hình dạng của thụ thể về phía R0; Abalotide được thay thế bằng Glam, chuỗi bên được kéo dài thêm 1 CH ₂ và nhóm carboxyl tạo thành liên kết hydro kép với Arg231 ở dạng RG, tăng cường đáng kể độ ổn định khớp nối của G s.
Tác động của việc che khuất tín hiệu: hằng số liên kết G s tăng 2,8 lần, tín hiệu cAMP EC50 giảm 2,3 lần (0,8nM so với 1,8nM) và hiệu suất kích hoạt nhất thời của cAMP màng tế bào được cải thiện đáng kể.
Khóa phù hợp: Sự cản trở không gian của Glam22 ngăn chặn sự xâm lấn của TMD6, ức chế quá trình chuyển đổi hình dạng của thụ thể sang R0 và liên tục che chắn - các vị trí liên kết bắt giữ (His223, Ser489).

Vị trí thứ 28: Glutamine (Gln)→ Leucine (Leu) - tái thiết tương tác kỵ nước

 

Hiệu ứng hốc cấu trúc: Gln thứ 28 của PTHrP tự nhiên là cặn phân cực có khả năng tương thích kém với túi kỵ nước của ECD thụ thể; Abalotide được thay thế bằng Leu kỵ nước, tạo thành các cụm kỵ nước mạnh với Phe108 và Val129 của ECD thụ thể, thích ứng chính xác với giao diện mở của ECD-TMD ở dạng RG.
Tác động của vùng tín hiệu: Ái lực về hình dạng RG tăng 4,1 lần, ái lực về hình dạng R0 giảm 52% và tỷ lệ chọn lọc về hình dạng (RG/R0) tăng từ 1,2 lên 8,7.
Ức chế quá trình nhập bào: Leu28 phá vỡ bề mặt liên kết kỵ nước giữa phối tử và - bắt giữ, dẫn đến hiệu quả tuyển dụng - bắt giữ giảm 61%. Quá trình nội bào của thụ thể bị trì hoãn cho đến 60 phút (so với 15 phút của teriparatide).

Vị trí thứ 34: Glutamine (Gln)→ 2-methylanine (Aib) - Điều hòa trở ngại không gian đầu cuối C

 

Hiệu ứng cấu trúc: Gln thứ 34 của PTHrP tự nhiên là phần dư linh hoạt dễ dàng tạo ra những thay đổi về hình dạng ở đầu C-của thụ thể và thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa GRK; Abalotide được thay thế bằng axit amin không tự nhiên Aib, tạo thành một rào cản không gian cứng ở đầu C- để ngăn thụ thể tiếp cận ICL3.
Ảnh hưởng tín hiệu: Mức độ phosphoryl hóa của Ser489/Ser493 qua trung gian GRK4/6 giảm 73%, khả năng liên kết ổn định của - startedin bị chặn hoàn toàn và tín hiệu cAMP nội bào gần như biến mất.
Tăng tốc kết thúc tín hiệu: Aib34 làm giảm độ ổn định của phức hợp thụ thể phối tử, rút ​​ngắn thời gian bán rã-phân ly phối tử (tắt) xuống còn 30 giây (180 giây đối với teriparatide) và nhanh chóng chấm dứt tín hiệu cAMP.

Nguồn thông tin tham khảo:

1. Hattersley G, và cộng sự. Sự công nhận phân tử của hai loại hormone nội sinh bởi thụ thể hormone tuyến cận giáp của con người-1. J Biol Chem. 2022.
2. Peptit-DB. Abaloparatide: Sửa đổi phân tử và chọn lọc về hình dạng. 2026.
3. Leder BZ, et al. Tín hiệu khác biệt và hành động đồng hóa của Abaloparatide và Teriparatide trong nguyên bào xương của con người. Công cụ khai thác J Bone Res. 2021.
4. MCE. Abaloparatide (BA 058) Thuộc tính cấu trúc và dược lý. 2026.
5. Tạp chí Hóa dược. Ứng dụng các biến đổi axit amin không tự nhiên trong chất chủ vận thiên vị GPCR hai nghìn hai mươi-năm

Màng tế bào: trường gốc tuyệt đối của tín hiệu cAMP

 

92% tín hiệu cAMP củaThuốc tiêm Abaloparatidetập trung ở màng tế bào và cấu trúc RG được thể hiện cao trên bề mặt màng nguyên bào xương PTH1R. Tín hiệu được truyền trực tiếp đến bộ tạo xương mà không bị mất không gian.
CAMP màng tế bào ưu tiên kích hoạt PKA -liên kết với màng, nhắm mục tiêu điều hòa các thụ thể màng nguyên bào xương và các kênh ion (chẳng hạn như Ca ² ⁺ - ATPase), thúc đẩy sự lắng đọng canxi và phốt pho cũng như quá trình khoáng hóa ma trận xương.

Nội tạng: Ức chế - tín hiệu bắt giữ khi ở xa nhà

 

Tỷ lệ nhập bào của các thụ thể qua trung gian Abalotide chỉ là 24% (78% đối với Teriparatide) và hầu như không có sự kết hợp của các thụ thể G trong nội nhũ. Tín hiệu cAMP trong nội nhũ nhỏ hơn 5% màng tế bào.
Chất bắt giữ nội bào - không thể tạo thành phức hợp tín hiệu, không kích hoạt các con đường ERK và JNK của mạng lưới nội chất, đồng thời ngăn chặn quá trình phiên mã của các gen tiêu xương bền vững (chẳng hạn như RANKL và CTSK).

Sự xâm nhập hiệu quả của các tín hiệu tạo xương vào nhân và chặn các tín hiệu hủy cốt bào

 

CAMP PKA được phosphoryl hóa Runx2/Osterix nhanh chóng xâm nhập vào nhân (10 phút) và liên kết với chất kích thích gen tạo xương, dẫn đến hoạt động phiên mã tăng gấp 3,7 lần.
Do cường độ yếu và thời gian ngắn, tín hiệu ERK - bắt giữ-ERK không thể đi vào nhân một cách hiệu quả và việc kích hoạt các yếu tố phiên mã liên quan đến hủy cốt bào (NFATc1, c-Fos) bị ức chế. Tỷ lệ RANKL/OPG chỉ tăng 38% (teriparatide là 112%).

Nguồn thông tin tham khảo:

1. Vilardaga JP, và cộng sự. Thụ thể PTH-1 hiểu biết sâu sắc về cơ chế truyền tín hiệu và triển vọng điều trị. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP và cộng sự. Sự tham gia ban đầu có thể so sánh được của các con đường truyền tín hiệu nội bào bằng các phối tử thụ thể hormone tuyến cận giáp. Công cụ khai thác J Bone Res. 2021.
3. Frolik W và cộng sự. Abaloparatide thể hiện phản ứng đồng hóa xương lớn hơn và kích thích cAMP cũng như -tuyển dụng chất bắt giữ cao hơn so với teriparatide. J Pharmacol Exp Có. 2020.

Chú phổ biến: thuốc tiêm abaloparatide, nhà sản xuất, nhà cung cấp thuốc tiêm abaloparatide Trung Quốc