Pepstatin A

Cơ chế bệnh lý cốt lõi của loét dạ dày là tổn thương hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày và mất cân bằng tiêu hóa axit/pepsin của dạ dày. Pepsin được tế bào chính của dạ dày tiết ra và được hoạt hóa dưới dạng pepsin trong môi trường axit dạ dày (pH<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

Nghiên cứu sâu hơn đã xác nhận rằng Pepstatin có thể duy trì chức năng rào cản của các tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày bằng cách ức chế sự thoái hóa của các protein liên kết chặt chẽ (như constludin và claudin) qua trung gian protease dạ dày, do đó làm giảm tổn thương niêm mạc do trào ngược axit dạ dày. Mặc dù Pepstatin đã cho thấy tác dụng chống loét tốt trên mô hình động vật nhưng ứng dụng lâm sàng của nó vẫn gặp phải nhiều thách thức. Một mặt, sinh khả dụng qua đường uống của Pepstatin tự nhiên tương đối thấp, độ ổn định và tốc độ hấp thụ của nó cần được cải thiện thông qua sửa đổi cấu trúc hoặc công nghệ bào chế nano; Mặt khác, việc sử dụng lâu dài-có thể ức chế chức năng tiêu hóa và cần phải cân bằng giữa hiệu quả và độ an toàn. Hiện nay, Pepstatin được sử dụng phổ biến hơn như một công cụ nghiên cứu để khám phá cơ chế gây loét dạ dày hơn là trực tiếp dưới dạng thuốc lâm sàng.

GERD là một bệnh mãn tính do trào ngược các chất trong dạ dày lên thực quản, dẫn đến các triệu chứng như ợ nóng và trào ngược axit. Axit dạ dày (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

Pepstatin Acó thể làm giảm tổn thương do trào ngược lên niêm mạc thực quản và thúc đẩy quá trình sửa chữa niêm mạc bằng cách ức chế protease dạ dày. Ngoài ra, Pepstatin cũng có thể ức chế quá trình apoptosis do trào ngược gây ra của các tế bào biểu mô thực quản, bảo vệ hơn nữa tính toàn vẹn của niêm mạc. Hiện tại, phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho GERD là thuốc ức chế bơm proton (PPI), nhưng một số bệnh nhân đáp ứng kém với PPI hoặc phát triển tình trạng kháng thuốc. Sự kết hợp giữa Pepstatin A và PPI có thể nâng cao hiệu quả điều trị thông qua cơ chế kép vừa ức chế tiết axit dạ dày vừa ngăn chặn hoạt động của protease dạ dày, đặc biệt đối với những bệnh nhân mắc bệnh GERD khó chữa. Ngoài ra, sử dụng Pepstatin tại chỗ (chẳng hạn như gel thực quản) có thể làm giảm tác dụng phụ toàn thân và cải thiện sự tuân thủ điều trị.

Đặc điểm bệnh lý của IBD (bao gồm bệnh Crohn và viêm loét đại tràng) là sự kích hoạt bất thường khả năng miễn dịch niêm mạc ruột và tình trạng viêm mãn tính. Cathepsin D là một protease aspartic được điều hòa trong niêm mạc ruột của bệnh nhân IBD. Nó làm trầm trọng thêm tình trạng viêm ruột và tổn thương mô bằng cách thúc đẩy giải phóng các cytokine gây viêm- (chẳng hạn như IL-6, TNF - ) và quá trình chết theo chương trình của các tế bào biểu mô ruột. Pepstatin có thể ức chế đặc biệt hoạt động của protease D, do đó ngăn chặn tác dụng gây viêm-của nó. Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng việc điều trị bằng Pepstatin có thể làm giảm tình trạng viêm ruột ở chuột mô hình viêm đại tràng do DSS gây ra, biểu hiện bằng việc giảm chiều dài đại tràng, giảm mức độ tổn thương mô học và giảm mức độ của các cytokine gây viêm. Cơ chế này có thể liên quan đến sự ức chế hoạt hóa đường truyền tín hiệu NF - κ B và làm giảm quá trình chết theo chương trình của tế bào biểu mô ruột.

Cathepsin D bị biểu hiện quá mức ở nhiều khối u đường tiêu hóa khác nhau, chẳng hạn như ung thư dạ dày và ung thư đại trực tràng. Nó thúc đẩy sự xâm lấn và di căn của tế bào khối u bằng cách làm suy giảm các protein ma trận ngoại bào, chẳng hạn như collagen và laminin. Ngoài ra, protease D có thể kích hoạt các yếu tố tạo mạch (chẳng hạn như VEGF) để thúc đẩy quá trình tạo mạch khối u. Pepstatin có thể ngăn chặn sự xâm lấn và di căn của tế bào khối u bằng cách ức chế hoạt động của protease D. Ví dụ, trong mô hình ung thư vú, điều trị bằng Pepstatin có thể làm giảm đáng kể số lượng di căn phổi; Trong các mô hình ung thư đại trực tràng, nó có thể ức chế sự phát triển của khối u và sự hình thành mạch. Ngoài ra, Pepstatin có thể phát huy tác dụng chống-khối u bằng cách gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào khối u (chẳng hạn như điều chỉnh tăng tỷ lệ Bax/Bcl-2) và ức chế quá trình tự thực bào (ngăn chặn con đường thoái hóa lysosomal kết hợp với E-64d).

Sự kết hợp của Pepstatin với các thuốc hóa trị như 5-FU và oxaliplatin có thể nâng cao hiệu quả chống khối u thông qua tác dụng hiệp đồng. Nhưng cần đảm bảo rằng Pepstatin chỉ ức chế aspartic protease liên quan đến khối u và không ảnh hưởng đến chức năng tế bào bình thường; Sử dụng lâu dài có thể khiến tế bào khối u bỏ qua sự ức chế bằng cách điều chỉnh tăng cường các protease khác, chẳng hạn như metallicoproteinase ma trận; Các hệ thống phân phối nhắm mục tiêu (như hạt nano và thuốc liên hợp kháng thể) cần được phát triển để tăng nồng độ thuốc trong các mô khối u.